後藤 本日は，今後の抗血栓療法について議論するために，各領域の専門の先生方にお集まりいただきました。 まず，冠動脈疾患，心房細動などの患者にどのような介入がなされ，どのような問題があるのかということから始めたいと思います。 抗血小板薬は，アスピリン，クロピドグレルの 2 つが使えますが，河村朗夫先生，どのような問題があるのでしょうか。
河村 アスピリンは腸溶錠が一般的になり，半数以上の患者に使用されています。 腸溶錠により，上部消化管出血は一見減ったようにみえますが，カプセル内視鏡でしか診断がつかないような小腸潰瘍が増えているように思います。 腸溶錠との関連の有無は明白ではありませんが，全体として，消化管出血の頻度はそう減っていないような印象をもっています。
後藤 是恒之宏先生，いかがでしょうか。
是恒 私は以前から，腸で溶けても胃潰瘍はそれほど減らないというように考えていました。
後藤 アスピリンは吸収されて血液に入り消化管に運ばれ，その結果，消化管での粘液分泌が減り，潰瘍が増えると考えられています。
消化管出血の増減は，難しい議論だとは思います。その実態はいかがでしょうか。
是恒 消化管出血後に消化器科の先生方からよく言われるのは， アスピリンを使用するのになぜプロトンポンプ阻害薬（PPI）を併用しなかったのかという疑問です。 循環器科にも胃粘膜保護薬を併用するという認識がかなり広まり，データがあるわけではありませんが，消化管出血は以前ほど多くはないという印象です。
後藤 一色高明先生，いかがでしょうか。
一色 アスピリンの小腸病変については，私も気になっています。 原因不明の便潜血陽性で，貧血があり，胃の上部と胃粘膜に出血源が見当たらない患者が少なくなく， これは小腸出血の可能性を考えなければならないと思います。
私どもは PPI を使う頻度が高いです。クロピドグレルと PPI の併用が良くない可能性があると，米国で勧告が出されました。 そこで，私どものデータを見直してみたところ，経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後の大半の患者に，PPI が処方されていました。 以前は，PCI 後に吐血する入院患者がいましたが，吐血例が減っていることは確実で，出血性合併症の減少効果は明らかです。
後藤 クロピドグレルの服用により，日本人では肝機能障害が無視できない頻度で起きていると思います。 PCI 後の患者で，ALT，AST の一過性の上昇はかなりの頻度であると思います。肝機能障害についてはいかがでしょうか。
一色 日本でのクロピドグレルの治験では，肝機能障害はチクロピジンの約半分の 10％未満という結果でした。 患者数にしたら，半分でも決して少ないわけではありません。 チクロピジンほど重篤なものも少なかったのですが，AST で 200 IU／L 程度の上昇はかなりの頻度であることに，留意は必要です。
後藤 肝機能障害は日本人に特化した問題のようです。チクロピジンでは遺伝子多型などが検討されましたが， クロピドグレルの場合，世界的な薬であるために，肝機能障害が隠れてしまっているような印象がありますね。
一色 現状では，一定の基準以上に悪くなると薬剤を中止せざるをえません。 幸いなことに，肝機能障害が出ても，チクロピジンに替えたりすると，大丈夫なこともあります。ただ，試してみないとわからないという状況です。
是恒 用量の問題はどうなのでしょうか。日本でも海外と同量の 75 mg が使用されていますが， 50 mg でよいという意見もあります。その点は，まだエビデンスはありませんが……。
一色 50 mg に減量したときに肝機能障害の頻度が減るかについては，データがまったくありません。 クロピドグレルの肝内代謝に影響を与える CYP2C19 の遺伝子多型は，日本人には多いのです。 代謝の遅い poor metabolizer と中間の人を合わせると約半数と言われるくらいです。 つまり，クロピドグレルが効きにくい人が多いことになります。 これはまったくの推論ですが，効きにくい人が多いなかで，75 mg の用量を用いるのはバランスがとれているのかもしれません。
後藤 用量については難しい問題です。チクロピジンが世界の 500 mg に対し日本は 200 mg だったから， クロピドグレルが世界と同量の 75 mg では多いのではないかという議論がありました。 また，クロピドグレルの 25 mg の錠剤が使われているのは，世界でも日本だけです。日本人の用量には，個人差があるかもしれません。
河村 25 mg の錠剤は，小柄な女性など，一度に中止するのがこわい場合もありますから，減量の際に重宝しています。
一色 それで，出血はとれますか。
河村 多少軽くなったと思われます。
一色 それなら，臨床的な有効性が証明されていることになりますね。
後藤 ランダム化比較試験（RCT）の評価だけでなく， 日本人のあいだでそういう感覚的な議論が重ねられていくとよいと考えています。
後藤 抗凝固薬は日本ではワルファリンしか使えませんが，どのような問題がありますか。
是恒 1 つは，高齢者に対して十分量が使われていないということで， もう 1 つは，出血のリスクを回避しながらいかに使用するかということです。これら 2 つは，かなり難しい問題です。
最近，ワルファリンのコントロールが悪いと効果がないというデータが出ています。きめ細やかなコントロールが重要です。
後藤 ワルファリンには長い歴史があるので，みながよく知っていて，上手に使われているようです。 現実には，ガイドラインのように制限がありますが，必ずしもそれに従っていない人が多いようです。 日本では，出血がそれほど問題にならないという状況があるようですが，いかがでしょうか。
一色 1.6 という国際標準化比（INR）の数値は微妙で，根拠は論文のエビデンスにあります。 けれども，私は高齢者や高リスクの人には弱めに使用しています。リスクの高そうな人には少し弱めにして， 低め，正常の範囲に移行させようという意識をもっています。1.5 でも，このあたりでよいかなと思っているのは確かです。
河村 私自身も低めにしています。ワルファリンだけという患者， ワルファリン＋抗血小板薬 1 剤あるいは 2 剤という患者で，1 年半程度のフォローアップで出血性合併症がどの程度異なるかを調べたところ， それほど差はありませんでした。ただし，ワルファリンにしても，本当に少ない用量で調節しているというのが現状です。
後藤 出血，血栓性イベントの発生率と INR との関連を日本人でデータベース化できると， 世界に向けエビデンスの発信ができそうですね。
後藤 ステントは，循環器領域で重要な位置を占めるようになってきました。ステント治療後の抗血栓薬使用はいかがでしょうか。
一色 ステントは血管内の異物ですから，ステント治療直後からステントを内皮が覆うまでの期間は， 強力な抗血小板薬の治療が必要となります。アスピリンとチクロピジン，あるいはアスピリンとクロピドグレルを一定期間服用することは， ゴールデンスタンダードになっています。
最近は，ステントが 9 割以上，そのなかで薬剤溶出性ステントが 7〜8 割を占めています。
抗血小板薬の併用が必要な期間は，ベアメタルステントでは長くても半年，平均は 1 か月〜3 か月でした。 問題は，2004 年から使用され始めた薬剤溶出性ステントです。細胞増殖を抑えることから内皮化が遅れ， 血栓形成性が長期にわたり持続することが危惧されています。そのため，抗血小板薬の併用を少なくともベアメタルステントよりは長期間， ガイドライン的には最低 1 年間は投与することが推奨されています。
抗血小板薬の併用をいつまで続けるかということは，出血性合併症の発症時や外科的処置を必要とするときに問題となります。 どのように対処するかについては，確固たるエビデンスがありません。医師が経験則に基づき，不安があれば長期に継続し， 大丈夫だと思えば比較的早く中止しているという状況にあります。
チエノピリジンの適正な中止時期については，大規模なスタディが複数計画されていて，結果が待たれています。 なお，アスピリンは半永久的に投与することが原則です。
後藤 以前は，ベアメタルステントを入れて，ヘパリンを中止し，何も薬が投与されていない時期が数日間はあったように思います。 それでも，血栓性合併症は大きな問題にはなりませんでした。抗血栓薬は本当に必要なのでしょうか。
一色 ステント血栓症の頻度はステント留置後の早期に最も多く，これはベアメタルステントの時代から現在まで， そう大きくは変わっていません。数年前まで，チクロピジンの効果が発現するまでに数日かかっていました。 ですから，早期の数日間はアスピリンだけが頼りだったことになります。 クロピドグレルは，ローディングができるため，早期のステント血栓症の予防には強力な効果があるのではないかと思います。
いま大きな問題になっているのはサイファーステントやタキサスステントで，1 年以上経過してからステント血栓症が起きる例があることです。 1 年以上たっても抗血小板薬の併用を続けなければならないのではないかと，危惧されているのです。
後藤 晩期の慢性炎症などは，長期にわたる血管系の，急性期ステントとは異なる何か， それは必ずしも血小板と関係しないのではないかと，私は解釈していますが，どうでしょうか。
一色 確かに薬剤溶出性ステントでは， 主にポリマーによる慢性炎症が慢性期のステント血栓症と関わっていることが示唆されています。 ただ閉塞するときには血栓ができていますし，血栓形成の過程では，血小板が関係しないとは言いきれないと思います。 血小板が主体ではないという点では，先生のご意見に賛成です。
後藤 日本は冠動脈 CT が普及していて，石灰化や狭窄を発見して介入を行いますが， それが果たしてよいのかという疑問をもっています。
一色 CT は，陰性的中率が高いことが大きなメリットです。私どもも CT 画像でかなり判断しています。 石灰化スコアゼロはローリスクの同定に参考になります。頸動脈エコーと CT を併用し，両方とも問題のない患者は限りなく低リスクであると考えています。
後藤 日本の画像診断は，世界的にも優れているので，データベース化されていくことを期待したいです。
後藤 心房細動（AF）は，超高齢社会に入り非常に増えています。AF の一時予防をどう考えていくかについてはいかがでしょうか。
是恒 静脈系のフィブリンの豊富な血栓には抗凝固薬が有効で，心房細動で生じる血栓も同じ機序で生じると考えられています。 大規模臨床試験のメタ解析でも，リスク軽減率はワルファリンで 64％，アスピリンで 21％となっています。 脳梗塞のタイプ別にみると，ワルファリンは心原性脳塞栓症を抑制します。 F 患者にも，リスクとして高血圧，高齢，糖尿病などがあるので，アスピリンは非心原性の脳梗塞を抑えるにすぎないという議論があります。 そういう意味で，ワルファリンの使用の有無が選択肢になると思います。
私の患者は AF が中心で，冠動脈疾患を合併し PCI が必要な高齢患者は，薬剤溶出性ステントを使うと長期間にわたり 3 剤を併用することになります。 そのため，高齢のワルファリン使用患者で PCI が必要な場合には，ベアメタルステントを用いています。 ステントの種類は，出血のリスクを配慮して，使い分ける必要があると考えます。
後藤 RE−LY（Randomized Evaluation of Long−term Anticoagulant Therapy）試験のコホートの結果では， INR 2〜3 というワルファリン療法に，年間の重篤な出血性イベントが 3％程度，頭蓋内出血は約 0.7％ありました。 アスピリンによる重篤な出血性合併症は約 0.2％と言われているので，10 倍を超えています。それで，ワルファリンの使用は難しいと思っています。
是恒 私たちは，高齢者に対しても，INR 1.6 を超えるように管理しています。 年齢にかかわらず，INR 2.0 を目標にして行っています。
後藤 日本の場合には，専門施設でも少し低めに管理するということですね。
是恒 それは国立病院機構の観察研究でも同様な状況です。 INR 2〜3 を目標にしている患者を確認しても，実際には中央値が 2.1 となって，実際のコントロールは 2.0 のあたりで行われているということになります。
後藤 新規抗凝固薬として，抗 X a 薬や抗トロンビン薬が期待されています。 世界的な臨床試験で用量設定され，そのまま日本に導入されると，INR 2〜3 と等価の用量となる恐れがあります。これについては，どうお考えでしょうか。
是恒 そのあたりは難しいところです。グローバル試験に日本も参加するなら，海外と同じ土俵にあがる必要があるので， INR 2 以上で管理することが求められます。ただ，日本人のデータは数が限られますので， ワルファリンと新しい抗凝固薬の比較ができるほどの症例数にすることは困難です。 結局，承認後，市販後調査からより信憑性のあるデータが示されることになるでしょう。
後藤 クロピドグレルのように，低用量のカプセルを作り，医師が用量の調節ができるような体制にしていただきたいです。
是恒 ええ。ダビガトランの RE−LY 試験のように，少なくとも 2 つの用量を使えるという試験設定が望ましいですね。
河村 まったく同感です。残念なことに，効きすぎて脳出血などを起こす患者はおられますが， 日本人では低めのコントロールでよいという印象があります。
一色 私のところは，純粋な AF よりも，冠動脈疾患の合併例が多いです。 弁膜症があれば当然ですが，純粋の AF で高齢者であれば，INR 2 を目標にしてワルファリンを使っています。 アスピリンなどを併用する場合には，基準を 0.5 程度下げて，1.5 前後を目標値としています。 十分なエビデンスがあるわけではありませんが，私の患者は大過なく管理できている印象です。
是恒 たとえば INR が 1.3 程度で脳梗塞を起こした患者を経験すると，1.6 は超えないといけないと認識されます。 逆に脳出血を多数経験した先生は，低めのコントロールになる。 そのあたりは，エビデンスに基づくとは言いながら，経験則にかなり影響されていると思います。
後藤 J−TRACE（Japan Thrombosis Registry for Atrial fibrillation，Coronary or Cerebrovascular Events） レジストリーを設立したときに，日本人の心房細動患者 2700〜2800 人が登録され，循環器内科，脳外科など，さまざまな領域から選ばれました。 すると，循環器内科からの患者には，AF で必ずしも抗凝固療法が行われていませんでした。神経内科，脳外科の患者にはかなり使用されていました。 確かに，ご自分の経験則に影響されています。 真実がわからない状況で専門家が自らの経験に基づいて調節することは，自由主義社会のあるべき多様性として容認されるべきだと，私は考えます。
後藤 日本人ﾍ最後にどういう病気で亡くなるのかを考えると，薬剤溶出性ステントを入れたけれども， 胃癌や肺癌を発症し，バイオプシーや内視鏡手術を受けなければならない状況になることもあると思います。 その場合，基本的にはどのような対応になるのでしょうか。
一色 ステント留置患者の外科手術時の対応には，エビデンスがそれほど多くないので， 経験則に基づき種々の領域の先生がさまざまな議論を積み重ねています。私どもは，出血のリスクが少なければ， 原則としてアスピリンとチエノピリジンを中止せずに手術をしていただきたいと考えています。 特にステントを入れてから 1 年以内の場合は重要です。
しかし，出血性イベント，合併症の発生が致命的になりうるような脳外科手術や脊髄外科手術，内視鏡手術の場合には，問題となります。 止血手段がないものについては抗血小板薬を中止せざるをえません。一般的には，両剤を中止し， ヘパリンなどを用いてブリッジングして手術を行い，出血のリスクがなくなってから， 可能なかぎり早期に抗血小板薬を再開するのが大原則だろうと思います。
後藤 日本消化器内視鏡学会は，バイオプシーを行う際の抗血小板薬の使用についてガイドラインを作成したことがあります。 そこでわかったのは，互いに相手のことがわからないため，共通認識をつくること自体が非常に難しいということです。 われわれは，抗血栓薬を使うと出血するのではないかという懸念をもちますが，彼らは「出血しても止血できるよ」というのです。 間を埋めていく努力は大事かなと思います。
河村 それは非常に重要なことで，外科の先生がどれくらい出血したら困るのかということも， コンセンサスを得る必要があります。以前，大腸ポリープのポリペクトミーを，抗血小板薬を中止せずに実施してもらったことがあります。 通常はしませんが，その患者は左冠動脈主幹部にサイファーステントが入っていて，なおかつステント血栓症を 1 回起こした既往があったからです。 他に選択肢がないので実施したところ，確かに出血しましたが，クリップできちんと止血して，何事もなく終了しました。
後藤 エビデンスをつくることも大事ですが，経験則も大事です。われわれはそれを失ってはいけないと，いつも思っています。
後藤 心房細動に対するワルファリンの介入について，どうお考えになりますか。
是恒 患者教育が大事だと考えています。薬物の相互作用に特に注意していただいて， 「他院でお薬をもらう場合，自分がワルファリンを服用しているということを必ず言うように」と指導しています。 そういう意味で私がすすめているのは，院外薬局を 1 か所にしてほしいということです。そうすれば，相互作用のある薬をそこでチェックしてもらえます。
もう 1 つは，出血のリスクが高いのは導入時だと言われています。心筋梗塞のステントなどでは，薬剤の使用時期はきちんと決まっています。 脳梗塞二次予防の場合には速やかにワルファリン維持量に到達する必要がありますが， 心房細動では，一次予防で CHADS2スコア 2 点以下なら，それほど急がなくてもよいと考えています。 量を漸増していけばよいというスタンスで，外来で 1 mg から増やしていきます。2 か月くらいで維持量にまでもっていくようにしています。 そのほうがよりリスクを回避できますし，その間に患者の理解も深まってきます。
後藤 たとえば「頭蓋内出血の可能性もあるが，ワルファリンの使用を望みますか」とインフォームドコンセントを行った場合に， ワルファリンを希望する患者が多いですか。
是恒 私の外来に来られるのは紹介患者で，ある程度そういう知識があって，ワルファリンを望んでおられる人が多いです。 一般の病院とは異なるかもしれませんが，ほとんどの患者は，抗凝固薬の服用を希望されますね。
ただ，患者と話してみて，あるいは開始後にコンプライアンスが悪かったりすれば，やめたほうがよいと判断しています。 ワルファリンはコンプライアンスを維持することが必要な薬ですし，それを患者が理解できないと継続治療は不可能です。 また，転倒のリスクが高いような患者も避けています。個々に判断しています。
後藤 ワルファリンを処方している患者には，どの程度の頻度で受診してもらいますか。
是恒 患者のスケジュールが許せば，導入時には 1 週間に 1 回です。お勤めされている人では，2 週間に 1 回のこともあります。
後藤 維持量になったときはいかがですか。
是恒 1 か月に 1 回です。ただ，たとえば 1 年間診て安定している場合には，2 か月に 1 回のこともあります。 あるいは，開業医の先生方に通常は診ていただき，当院の受診は 3 か月に 1 回という病診連携をとっている患者もいます。
後藤 大学病院の場合はどうでしょうか。
河村 2 か月〜3 か月に 1 回程度で，その間は実地医家の先生に細かな調整をお任せしています。
一色 原則的には同様ですが，経過が安定している患者の場合C外来間隔が空いてしまうことも少なくありません。
